PhD defence

Chemical Tools to Illuminate N-acylphosphatidylethanolamine Biosynthesis

• T.J. Wendel

Date

Thursday 23 March 2023

Time

15:00 - 15:45 hour

Address

Academy Building
Rapenburg 73
2311 GJ Leiden

Supervisor(s)

• Prof. M. van der Stel
• Prof. C.A.A. van Boeckel

Summary

N-acylfosfatidylethanolamines (NAPE's) zijn een klasse vetachtige verbindingen (lipiden) die in vele organismen en weefsels voorkomen, maar onder normale omstandigheden slechts in lage hoeveelheid. Desalniettemin spelen ze een rol bij de vormgeving van celmembranen en worden ze gebruikt als signaalmoleculen, bijvoorbeeld als gevolg van zuurstoftekort. Hun bekendste rol is die als precursor van de N-acylethanolamines (NAE's), een andere groep signaallipiden, die betrokken zijn bij processen als stress, pijn, geheugen, eetlust, vruchtbaarheid en het afweersysteem. De bekendste NAE is anandamide, de 'lichaamseigen marihuana'.
Pas in 2016 is ontdekt welk enzym verantwoordelijk is voor de belangrijkste route voor de aanmaak van NAPE's: PLA2G4E. Dit proefschrift beschrijft de identificatie van de eerste remmers van PLA2G4E. Door middel van organische synthese zijn deze moleculen gemaakt en geoptimaliseerd. Met behulp van activity-based protein profiling (ABPP) zijn ze gekarakteriseerd en is hun potentie op PLA2G4E en selectiviteit over andere enzymen getest. Op basis van de verkregen structuur-activiteitsrelaties konden de verbindingen geoptimaliseerd worden tot potente en selectieve remmers. Met behulp van een speciaal hiervoor ontworpen activity-based probe kon de intracellulaire activiteit van PLA2G4E aangetoond worden. Verbinding WEN091 bleek in staat PLA2G4E te binden in een neuronaal celmodel en zo de productie van NAPE’s te verlagen.
De verbindingen beschreven in dit proefschrift kunnen dienen als tools om de fysiologische rol van PLA2G4E en NAPE’s te bestuderen in weefsels en organismen onder omstandigheden van gezondheid en ziekte.

PhD dissertations

Approximately one week after the defence, PhD dissertations by Leiden PhD students are available digitally through the Leiden Repository, that offers free access to these PhD dissertations. Please note that in some cases a dissertation may be under embargo temporarily and access to its full-text version will only be granted later.

Press enquiries (journalists only)

[phone]
[e-mail]

General information

Beadle's Office
[e-mail]
[phone]